Resumo
Indicações e implicações do teste genético da linha germinativa (GGT) em pacientes com câncer de próstata se expandiram na última década, particularmente relacionadas a terapias de precisão e tratamento. O GGT se tornou o padrão de tratamento para muitos tipos de câncer, como câncer de mama, ovário, colorretal, pancreático e de próstata metastático, e é imperativo que os pacientes tenham acesso oportuno e equitativo aos testes, pois pode informar a tomada de decisão compartilhada paciente-médico para o tratamento do câncer atual, bem como orientação antecipatória para a progressão da doença. Além disso, o GGT orienta a triagem e a prevenção de malignidades secundárias para o paciente e testes em cascata para familiares em risco. Aqui, apresentamos dados que apoiam a noção de que os médicos devem oferecer a todos os pacientes com câncer de próstata a oportunidade de se submeterem a GGT abrangente para variantes patogênicas da linha germinativa conhecidas por estarem associadas ao câncer familiar e/ou conhecidas por terem implicações para o tratamento e tratamento.
O teste genético universal da linha germinativa (GGT) permite que todos os pacientes com câncer, independentemente do estágio, patologia ou histórico familiar, sejam submetidos ao GGT.
A importância do GGT universal foi destacada por vários estudos que demonstraram que o GGT orientado por diretrizes pode deixar de detectar até 55% dos pacientes com variantes da linha germinativa patogênicas (PGVs) acionáveis.
Uma transição do GGT orientado por diretrizes para o GGT universal foi recomendada para câncer de mama, ovário e pâncreas ; no entanto, o teste universal ainda não foi recomendado para câncer de próstata.A democratização da GGT por meio de testes universais é particularmente relevante para pacientes com câncer de próstata, para os quais há diretrizes múltiplas e às vezes conflitantes para GGT publicadas por várias sociedades profissionais e comitês de consenso.
As diretrizes para câncer de próstata da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) removeram recentemente as diretrizes de pré-teste para GGT e os médicos agora são direcionados às diretrizes hereditárias de mama, ovário e pâncreas e colorretal hereditária (síndrome de Lynch).
Essa mudança de recomendação pode resultar em barreiras adicionais aos testes, pois os médicos de câncer de próstata agora terão que navegar para um conjunto diferente de diretrizes com as quais provavelmente não estão familiarizados rotineiramente.A complexidade dos critérios atuais impede a adoção real do GGT para câncer de próstata. Consequentemente, o câncer de próstata tem uma das menores taxas de utilização de GGT, com um estudo contemporâneo descobrindo que apenas 1% dos indivíduos afetados foram submetidos a GGT.
Mesmo em pacientes com doença metastática e/ou resistente à castração, para os quais o GGT é recomendado, a captação de apenas 4%-13% foi relatada. A utilização de GGT é ainda pior entre populações não brancas, rurais e economicamente desfavorecidas.
Uma revisão sistemática de Briggs et al descobriu que apenas 7,2% dos homens submetidos a GGT para câncer de próstata eram negros, significativamente menor do que os 13,4% da população negra/afro-americana dos EUA, e particularmente preocupante dada a incidência desproporcionalmente alta de câncer de próstata agressivo entre homens negros.
Estudos adicionais encontraram disparidades raciais nas taxas de encaminhamento para aconselhamento genético e nos rendimentos diagnósticos do GGT.
Além disso, as diretrizes restritivas de GGT que dependem de uma verificação precisa do histórico familiar são muitas vezes uma barreira para pacientes nos quais essas informações podem estar incompletas ou indisponíveis.
Além disso, as características histopatológicas, como grupo de grau ou histologia intraductal/cribriforme, que informam a elegibilidade de GGT, estão sujeitas à inconsistência inter observador nas interpretações patológicas.
Como a GGT pode informar a tomada de decisão compartilhada entre paciente e médico, incluindo o gerenciamento terapêutico, é imperativo que os pacientes tenham acesso oportuno e equitativo à GGT. Além disso, a GGT é crucial para testes em cascata de familiares em risco, identificando aqueles que se beneficiariam de intervenções de redução de risco e triagem aprimorada para detectar malignidades em estágio inicial, incluindo não apenas câncer de próstata, mas também de mama, ovário, pâncreas e colorretal. Portanto, recomendamos que todos os pacientes com câncer de próstata recebam GGT abrangente para avaliação de PGVs em genes que estão associados ao câncer hereditário e têm implicações para avaliação e gerenciamento. A prevalência de PGVs varia em todo o espectro do câncer de próstata. Em pacientes com doença metastática ou avançada, a prevalência é de 12%-20% em vários genes de reparo de danos ao DNA (DDR), mais comumente BRCA2 .
Notavelmente, mutações somáticas (adquiridas) são identificadas em uma proporção semelhante de pacientes com doença avançada, mas o sequenciamento apenas somático perde 8%-17% dos pacientes com PGVs devido a limitações técnicas/de ensaio, filtragem de variantes e diferenças de classificação de variantes.
Estudos que incluíram pacientes com estágios mais amplos da doença encontraram frequências de PGV de 10%-17%, novamente com BRCA2 sendo o mais frequentemente identificado, seguido por ATM , CHEK2 e HOXB13 . PGVs ocorrem em doença localizada com uma prevalência de 3%-11%.
Muitos desses estudos, no entanto, foram baseados em coortes retrospectivas de laboratórios de testes genéticos, clínicas de câncer de alto risco ou biobancos de pacientes com doença avançada e, portanto, as taxas de PGV podem ter sido sujeitas a viés de averiguação. Os dados gerados dessas populações selecionadas não foram suficientes para promover GGT universal para homens com câncer de próstata.Os resultados de um estudo recente de GGT para câncer de próstata fornecem fortes evidências para considerar GGT para todos os pacientes com câncer de próstata.
O estudo PROstate Cancer registry in Large patient population AIMed to assess effectiveness in germinaline testing (PROCLAIM) investigou o impacto da GGT universal em uma população prospectiva e não selecionada de pacientes dos EUA, principalmente de práticas de urologia comunitária, onde ocorre a maioria dos cuidados com o câncer de próstata. Dos 958 pacientes com resultados avaliáveis, aproximadamente 50% atenderam às diretrizes de GGT para câncer de próstata da NCCN de 2019 e aproximadamente 50% não atenderam às diretrizes. A maioria (65%) dos pacientes tinha doença localizada, de baixo risco ou de risco intermediário. No geral, a prevalência de PGVs na coorte foi de 7,7%. Conforme previsto, a prevalência de PGVs não diferiu significativamente entre os pacientes que atendiam aos critérios de teste e aqueles que não atendiam aos critérios (8,8% v 6,6%, respectivamente). Mais importante, 42% dos pacientes com PGVs teriam sido perdidos por testes restritos por diretrizes. Extrapolando essas descobertas para a incidência estimada de 288.300 novos pacientes diagnosticados com câncer de próstata em 2023,34 a restrição da apenas a pacientes que atendem aos critérios do teste pode deixar de detectar aproximadamente 9.000 homens com formas hereditárias de câncer de próstata e outros tipos de câncer a cada ano.Além disso, no estudo PROCLAIM, os PGVs foram significativamente mais frequentes em pacientes brancos em comparação com pacientes não brancos (9,0 v 2,9%, respectivamente). Surpreendentemente, entre pacientes não brancos, a prevalência de PGV foi nominalmente maior entre pacientes que não atendiam aos critérios de GGT (4,0%) em comparação com aqueles que atendiam aos critérios (1,8%), sugerindo que as diretrizes podem estar criando barreiras involuntariamente para o tratamento informado por genética em populações sub-representadas e mal atendidas. Esses dados são apoiados por estudos adicionais que demonstram que indivíduos de populações sub-representadas e minorias tinham menos probabilidade de obter resultados de PGV e mais probabilidade de receber resultados de GGT incertos, em comparação com indivíduos brancos.
Permitir critérios de teste de GGT mais amplos deve mitigar essas disparidades aumentando o número de indivíduos (diversos) testados, resultando em melhor representação da variação genética. Certos PGVs em pacientes com câncer de próstata conferem informações prognósticas e preditivas significativas. Por exemplo, PGVs em BRCA2 , e possivelmente BRCA1 , ATM , NBN e HOXB13 , estão associados a tumores mais agressivos, maior probabilidade de progressão para metástase e resultados menos favoráveis, bem como maior risco de reclassificação de grau durante vigilância ativa.
Em particular, pacientes com PGVs BRCA1 / BRCA2 têm maior risco de metástase e morte por câncer de próstata após terapia local (prostatectomia ou radiação de feixe externo) em comparação com controles.
Consequentemente, a identificação de um PGV em um gene de alto risco é relevante para o tratamento de câncer de próstata localizado, de baixo risco ou de risco intermediário, pois pode orientar estratégias clínicas, incluindo protocolos de vigilância ativa ou uma abordagem de tratamento definitivo mais precoce.
Além disso, estudos demonstraram que portadores de DDR da linha germinativa com doença localizada de risco intermediário ou alto não devem ser excluídos de regimes intensivos de terapia de privação de andrógeno neoadjuvante com base em taxas semelhantes de resposta patológica excepcional e recorrência bioquímica após prostatectomia radical em comparação com não portadores.
Apesar de sua subutilização, a utilidade da GGT está bem estabelecida para doenças avançadas, metastáticas e resistentes. Ou seja, o status da PGV é crítico para determinar a elegibilidade para terapias direcionadas, como inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase, que agora são aprovados pela Food and Drug Administration dos EUA para terapia de primeira e segunda linha para câncer de próstata metastático resistente à castração e estão sendo estudados em cenários de terapia de manutenção, de alto risco localizado e sensível a hormônios.
Além disso, a identificação de uma PGV em um gene de reparo de incompatibilidade (MMR) ( EPCAM , MLH1 , MSH2 , MHS6 , PMS2 ) é frequentemente uma indicação de que o tumor pode ser deficiente em MMR e, portanto, confere elegibilidade para tratamento com o inibidor do ponto de verificação imunológico pembrolizumabe.
Pesquisas mostraram que pacientes com câncer de próstata com variantes patogênicas germinativas ou somáticas em genes DDR tratados com rádio-223 tiveram uma sobrevida global quase duas vezes maior que pacientes sem variantes DDR.
Além disso, a consideração de outros tratamentos, como o início precoce da terapia de privação de andrógeno ou quimioterapias à base de platina, pode ser apropriada para indivíduos com PGVs nesses genes.
Por outro lado, um estudo recente identificou piores resultados para homens com câncer de próstata metastático sensível a hormônios e PGVs BRCA2 submetidos apenas à terapia de privação de andrógenos.
Assim, estabelecer o status de PGV no início do curso da doença fornece conhecimento crítico e orientação antecipatória para pacientes cuja doença progride, incluindo aqueles curados por tratamento localizado e aqueles com doença sensível a hormônios.
Os ensaios clínicos são um benefício adicional de se submeter à GGT, pois os critérios de elegibilidade geralmente dependem do status do gene DDR ( Muitos desses ensaios são para câncer de próstata localizado na vigilância ativa ou no cenário de tratamento definitivo (por exemplo, identificadores do ClinicalTrials.gov: NCT05498272 , NCT04812366 , NCT05806515 , NCT04030559 ), onde as diretrizes da GGT geralmente dependem de critérios complexos de histórico familiar que podem impedir a inscrição. Além disso, há vários ensaios no cenário de doença avançada onde a GGT é recomendada, mas frequentemente subutilizada porque não é vista como necessária até o cenário metastático e resistente à castração, quando as terapêuticas aprovadas podem ser consideradas. Portanto, é importante ampliar as diretrizes da GGT para garantir o acesso tanto ao atendimento clínico aprovado quanto aos ensaios clínicos, para otimizar o atendimento a todos os pacientes com câncer de próstata.Pacientes com PGVs em certos genes de predisposição ao câncer também correm risco de outros tipos de câncer, como câncer de mama masculino, câncer colorretal, câncer de pâncreas e melanoma ( Indivíduos em risco desses tipos de câncer são encorajados a se submeter a uma vigilância aumentada (por exemplo, mamografias/ressonância magnética de mama, colonoscopias, triagem de câncer de pâncreas usando colangiopancreatografia por ressonância magnética e ultrassom endoscópico) para detectar cânceres em um estágio inicial e potencialmente curável.
Um estudo descobriu que entre os pacientes com câncer, 11% tiveram PGVs identificados somente após apresentarem um segundo câncer primário que possivelmente poderia ter sido detectado mais cedo ou prevenido, dadas as recomendações atuais de vigilância e redução de risco específicas do gene, representando, portanto, uma oportunidade perdida para detecção ou prevenção de doenças individuais do paciente e informação aos familiares.
Consequentemente, a economia de custos associada à detecção do câncer em estágios iniciais do diagnóstico é significativa, com custos de tratamento significativamente menores para o diagnóstico precoce em comparação com o diagnóstico em estágio tardio.
Além de melhorar o gerenciamento do paciente, a GGT universal pode beneficiar os membros da família, permitindo testes de variantes familiares em cascata. Identificar membros da família não afetados com PGVs em genes de alto e moderado risco é extremamente importante para a prevenção do câncer e diagnóstico precoce e sua consequente redução nos custos de assistência médica, bem como vidas salvas por meio da redução da mortalidade por câncer.
Encorajadoramente, estudos mostraram que pacientes com câncer de próstata valorizam a GGT por implicações pessoais e familiares, e eles normalmente compartilham seus resultados com pelo menos membros da família imediata.
Pesquisas recentes mediram a utilidade clínica real da GGT universal para pacientes com câncer de próstata. Recomendações e resultados relatados por médicos para 982 pacientes do estudo PROCLAIM mostraram que os resultados da GGT influenciaram o tratamento de pacientes com câncer de próstata, incluindo aqueles que não atendiam aos critérios de teste do NCCN e aqueles com doença localizada de baixo risco. Pacientes com resultados positivos foram significativamente mais propensos do que aqueles com resultados negativos ou incertos a receber recomendações para mudanças de tratamento.
Além disso, resultados negativos auxiliaram na tomada de decisão compartilhada, tranquilizando médicos e pacientes e contribuindo para a redução da intensidade dos tratamentos intervencionistas. Uma recomendação de GGT para todos os pacientes recém-diagnosticados com câncer de próstata representaria um aumento significativo no número de indivíduos elegíveis para testes, exigindo implementação adicional e recursos educacionais. No entanto, este não é um desafio intransponível. Na verdade, a escassez persistente de profissionais de genética tem sido um ímpeto para pesquisas dedicadas ao aproveitamento da tecnologia e ao desenvolvimento de novos modelos de prestação de serviços de genética, muitos dos quais foram usados em pacientes com câncer de próstata.
Chamadas semelhantes para ação no câncer de mama nos imploram para “não esperar mais por um futuro com conselheiros genéticos suficientes para testar amplamente”.
Abordagens bem-sucedidas para fornecer educação e acesso a cuidados e aconselhamento genético para pacientes com câncer de próstata incluem vídeos educacionais pré-teste, telessaúde, estações de testes genéticos com extensores de conselheiros genéticos e abordagens tradicionais ou híbridas, onde os médicos solicitam GGT após os pacientes terem recebido educação pré-teste, seguida por aconselhamento genético pós-teste, geralmente remoto, para pacientes com resultados positivos ou incertos.
Como os pacientes com câncer de próstata preferem que a discussão ou encaminhamento para genética venha de um de seus provedores de confiança, modelos tradicionais ou híbridos têm sido particularmente bem-sucedidos, eficientes em termos de recursos e satisfatórios para clínicos e pacientes.
Consequentemente, a aceitação da GGT foi alta nesses estudos (75%-98%), pois os pacientes ficaram particularmente satisfeitos por terem os testes iniciados em sua consulta oncológica existente em vez de uma consulta genética separada.
Além disso, existe uma variedade de recursos de sociedades profissionais para provedores interessados em incorporar a GGT em suas práticas (Szymaniak et al 2020; Mark et al 2021), incluindo módulos e podcasts baseados na Web (Giri et al 2021; Loeb et al 2021). Para práticas sem acesso a serviços de genética a jusante, pode ser viável adicionar consultas genéticas remotas sobre câncer a conselhos multidisciplinares de tumores.
Em última análise, será necessária a colaboração entre provedores, pacientes e laboratórios de testes genéticos para agilizar o GGT no tratamento de rotina do câncer de próstata. Além disso, o custo do GGT diminuiu substancialmente na última década e é realizado uma única vez, com benefícios informativos vitalícios para pacientes e familiares.
A avaliação única do paciente usando GGT é bem reconhecida e distinta da utilização em múltiplos pontos temporais de outros biomarcadores (por exemplo, imagens, urina, sangue) ao longo da jornada do paciente com câncer de próstata, incluindo imagens, urina e sangue, sobre os quais há um debate contínuo em relação à frequência e utilidade clinicamente indicadas.Concluindo, a GGT é uma ferramenta importante que permite o gerenciamento personalizado de pacientes com câncer de próstata, incluindo acesso a terapêuticas aprovadas para câncer de próstata, oportunidades para ensaios clínicos e testes de familiares em risco de câncer de próstata e outros tipos de câncer. Acreditamos que o conjunto de evidências apresentadas constitui um forte argumento para a GGT abrangente para todos os pacientes diagnosticados com câncer de próstata, independentemente do estágio ou histórico familiar. O câncer de próstata é um dos cânceres hereditários mais comuns, juntamente com os cânceres de mama, ovário, pâncreas e colorretal, e as diretrizes para os cânceres acima mencionados fizeram a transição para recomendação ou consideração de testes universais ; o câncer de próstata não deve ser a exceção.
Reconhecimento
Agradecemos a Rachel E. Ellsworth (Labcorp Genetics, Inc) por sua edição de texto. FTE e suporte de escrita fornecidos pela Labcorp Genetics (antiga Invitae Corporation).
Divulgações dos autores sobre potenciais conflitos de interesse
Implementação do teste genético universal da linha germinativa no padrão de tratamento para pacientes com câncer de próstata: a hora é agora
O seguinte representa informações de divulgação fornecidas pelos autores deste manuscrito. Todos os relacionamentos são considerados compensados, a menos que indicado de outra forma. Os relacionamentos são auto-mantidos, a menos que indicado. I = Membro da Família Imediata, Inst = Minha Instituição. Os relacionamentos podem não estar relacionados ao assunto deste manuscrito. Para obter mais informações sobre a política de conflito de interesses da ASCO, consulte www.asco.org/rwc ou ascopubs.org/op/authors/author-center .
Referências
1.Esplin ED, Nielsen SM, Bristow SL, et al: Teste genético universal de linha germinativa para síndromes de câncer hereditário em pacientes com câncer de tumor sólido.
JCO Precis Oncol 10.1200/PO.21.00516
Subbiah V, Kurzrock R: Testes genômicos universais de linha germinativa e tumoral são necessários para vencer a guerra contra o câncer: Genômica é o diagnóstico.
J Clin Oncol 41:3100-3103, 2023
Armstrong AJ, Taylor A, Haffner MC, et al: Testes de linha germinativa e somáticos para deficiência de reparo homólogo em pacientes com câncer de próstata (parte 1 de 2).
Prostate Cancer Prostatic Dis 10.1038/s41391-024-00901-4 [epub antes da impressão em 1º de outubro de 2024]
Mandelker D, Zhang L, Kemel Y, et al: Detecção de mutação em pacientes com câncer avançado por sequenciamento universal de genes relacionados ao câncer em tumor e DNA normal versus teste de linha germinativa baseado em diretrizes.
JAMA 318:825-835, 2017
